作者：孟杰天，安徽万邦医药商务

澳大利亚新南威尔士大学药物化学专业

对于局部作用局部起效的仿制药来说，目前国内尚未形成一套较为系统的临床研究策略，对于如何判断受试制剂和参比制剂之间的生物等效性，行业内可以说是各持一词。局部给药局部起效的药物有很多给药途径，本文主要关注皮肤外用制剂。

从一般的思路来说，判断仿制药与原研药物的生物等效性，我们有如下的几种方法：药代动力学终点（PK）、药效动力学终点（PD）、临床终点（CEP）以及体外研究。参考CDE《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》以及FDA《Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry》的相关内容，一般全身起效的药物采用药代动力学终点较为合理。而对于非全身起效的药物来说，如FDA在今年2月份的线上讲座当中提到的，建议参考对应的个药指南（PSGs）或咨询FDA意见，并且FDA可能在未来推出针对于局部作用药物的相关指导原则。

我们先来看看FDA对于外用制剂的生物等效性判定是什么样的态度。正如上面所说，FDA暂时没有发布具体的局部作用药物的单独的指导原则，所以我们可以从个药指南一探究竟。FDA在外用制剂的个药指南中涉及了多种不同的试验，包括：PK研究（如利多卡因贴剂）、PD研究（如糠酸莫米松软膏）、粘附力与刺激性研究（如各类贴剂）、体外研究（包括IVPT、IVRT和体外药效研究，如克立硼罗、阿昔洛韦）和验证性临床研究（如双氯酚酸依泊胺）。PK终点的BE研究仅仅适用于极少数外用制剂品种，因为大部分外用制剂都不会具有显著的全身暴露，同时对于具有全身暴露的品种，可能也需要证明全身暴露与局部药效之间的相关性；PD研究仅包括血管收缩试验，也叫作皮肤转白试验，一般用于含有糖皮质激素的外用制剂的等效性评价，是FDA唯一批准的可以用于皮肤外用制剂的PD终点（或者称替代终点）。对于体外研究来说，有些品种可以在满足药学一致性的情况下仅基于体外研究进行等效性评价，基本要求Q1/Q2一致，理化性质和/或微观结构相似，其中部分品种同时要求开展体外释放（IVRT）和体外透皮（IVPT）或体外药效学试验。在这些个药指南中，有超过三分之一的药物必须使用临床终点作为生物等效性的判断的一部分，而总共有超过一半的个药指南涉及到临床终点的生物等效性研究。

目光转回国内，CDE在2018年发布的《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）》中指出，针对新4类和5.2类药物，如果为外用的溶液剂，在Q1和Q2一致的情况下，可以直接豁免人体等效性试验。对于半固体制剂（如乳膏剂、软膏剂或者凝胶剂等）在关键质量属性一致的基础上，开展体外释放和体外透皮试验验证一致性。对于无法在药学层面建立一致性的情况下，建议开展临床对比研究。文中最后提到，对于药物的作用部位在角质层内或角质层下方或两者兼具，药效或者作用部位浓度与药物代谢动力学呈良好相关性时，可进行PK试验。同时对于虽然是局部作用但是可能会导致全身暴露且可能进而导致全身性的不良反应风险的品种（如利多卡因贴剂），建议开展人体PK对比研究。2021年CDE颁布的《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》也提出了相类似的说法。所以对于外用半固体制剂来说，有两个难点：第一证明药学层面的一致性，第二证明局部药效和全身暴露的量效关系。这两个难点是决定能否开展体外研究或者PK等效性试验的重点。另一方面，CDE在2021年颁布的《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》中指出，对于无法从药学以及非临床层面建立一致性的情况下，对于绝大多数的局部给药局部起效的药物而言，采用PK终点的BE试验并不适宜，建议开展临床终点的生物等效性试验。

而对于皮肤剥离和皮肤微透析试验，其可靠性和可行性都还未得到较好的验证，FDA曾经有过对于皮肤剥离的相关指导原则，但由于其得出的结论相互冲突而被撤回，目前只有日本接受采用这种方法。

总的来说，对于局部作用局部起效的化学仿制药来说，首要的也是最直观的证明制剂一致性的方法就是通过药学评估，但受限于药学评估的难度以及可行性，多数都应考虑采取以临床终点的生物等效性研究。对于部分糖皮质激素来说，可以选用PD终点作为替代终点进行研究。

临床终点的生物等效性研究应根据适宜症合理的设计主要终点及次要终点，同时可以考虑参考原研及同类产品的研究方法。FDA的相关指导原则中提到，一般来说临床终点的生物等效性研究需要包括受试制剂、参比制剂和安慰剂。也就是说，需要证明受试和参比制剂之间的生物等效性，同时也需要分别证明受试及参比制剂与安慰剂的优效性。总体的试验设计应该是随机、双盲、平行、三臂，对于无法做到双盲的情况下，应采取措施尽量减少可能的偏倚。FDA的指南中提到，对于二分类的终点指标（如治愈率、有效率等），在I类错误发生率0.05（α=0.05）的情况下，受试制剂和参比制剂终点指标差值的90%置信区间应该在[-0.2,0.2]范围内；对于连续性的终点指标（如评分、测量值等），同样在I类错误发生率为0.05的情况下，受试制剂和参比制剂终点指标的几何平均值的90%置信区间应该在[0.8，1.25]的范围内。对于受试和参比制剂与安慰剂的比较，则要求两者均在统计学上对安慰剂优效，具体的优效界值应基于临床实际以及既往研究等。指南同时对分析集的使用提出了要求，对于受试和参比制剂之间的等效性评价，指南建议采用双单侧检验（TOST）对符合方案（PP）人群进行分析，而对于安慰剂的优效评价，则建议采用双侧检验对改良的意向性治疗（mITT）人群进行分析。

总结一下，目前对于局部作用局部起效的仿制药来说，比如皮肤外用制剂，难点在于药学方面证明一致性，尤其是对于质量（Q3）的相关一致性判定。在无法通过药学层面展现一致性的情况下，选择临床终点的生物等效性试验往往是最普适性的、最能体现疗效等效（therapeutic equivalence）的方法。但是，临床终点的生物等效性试验相比传统PK终点BE试验例数更多，导致试验成本增加，并且也存在更多因素影响试验的开展实施。目前来看，对于局部起效的仿制药临床研究来说，一方面需要尽量追求药学层面的一致性，另一方面也应积极参考国外先进监管机构对该品种的指南。

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1. 国家药品监督管理局，“新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）”，2018

2. 国家药品监督管理局，“局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）”，2021

3. 国家药品监督管理局，“皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）”，2021

4. U.S. Food and Drug Administration, 2019, Draft Guidance on Adapalene; Benzoyl Peroxide. Available at:[Accessed 28 April 2022].

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6. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 1: Where are we now?. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 123, pp.260-267.

7. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 2. Paving the way to a tailored regulatory system. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 122, pp.264-272.

8. 陈振.美国FDA《仿制药开发的个药指导原则》中局部外用药的生物等效性评价方法介绍和分析[J].中国医药工业杂志,2022,53(02):277-282.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.016.

9. 施文佳,居文政,王来通,王文俊,陈娇,樊宇彤,张钰,阮小庶.国内外皮肤局部外用仿制药等效性评价对比[J].药学与临床研究,2021,29(03):204206.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2021.03.011.