在药物的所用剂型中，皮肤外用制剂数得上是最不表里如一的了。表面上是应用于浅表皮肤，但其技术内涵却一点也不“肤浅”。我们安徽万邦医药将根据近年来积累的与原研参比制剂一致性的外用制剂仿制开发经验，结合FDA发布的研究案例，带您领略外用制剂的表和里，洞悉外用制剂的仿制开发精髓。
阿昔洛韦乳膏是经常被报道用于进行质量和性能对比研究的外用模型药物，在FDA指南草案上也给出了详细药学对比研究方案。原研产品商品名为Zovirax，参比制剂被我国NMPA收载在《仿制药参比制剂目录（第27批）》中，包括美国BAUSCH上市（5%（5g））和欧盟上市（5%（2g、10g））的原研产品，此外阿昔洛韦乳膏还有许多仿制产品在全球上市。
本文旨在通过原研产品和仿制产品的对比研究资料，挖掘开发与原研参比制剂质量和性能一致的局部外用制剂中需要关注的关键影响要素。
1.通过下表可以看出美国和欧盟（包括英国和奥地利）上市的Zovirax处方并不一致，英国上市Zovirax比美国上市产品处方中多出单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯两种辅料成分，并且是以采用英国Croda的Arlacel 165（单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）形式使用。
2.原研Zovirax中泊洛沙姆给出了具体型号407，二甲硅油根据运动黏度不同，有十余种型号可供选择，原研Zovirax选择的型号为20。
3.奥地利上市的阿昔洛韦乳膏仿制药Aciclostad和Aciclovir 1A与原研Zovirax的处方均不相同，主要是不含有十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407。
在Zovirax的体外透皮试验中，三个国家上市的Zovirax渗透通量（Flux）远远大于仿制药Aciclostad和Aciclovir 1A，提示原研药品和仿制药品之间存在着较大的性能差异，进而在临床上也必然存在着对有效性等方面的影响。
Zovirax属于皮肤表面局部作用药物，即使反复多次局部使用后，全身吸收率极低。AUC0-t虽然不能代表药物的真实有效性，但是却可以间接反映药物在皮肤表面的吸收渗透情况，因此Jmax和AUC0-t可以反映药物的释放和在皮肤内部吸收渗透的程度。我们可以看出，三个国家上市Zovirax的Tmax、Jmax和AUC0-t比较接近，但和仿制药Aciclostad和Aciclovir 1A之间在AUC0-t和Jmax方面却存在着较大差异。
通过上文，我们已经看到原研Zovirax和仿制药品之间存在着性能差异，包括具有不同处方之间的原研Zovirax也可能具有潜在的差异性，因而我们需要深入思考影响局部外用制剂性能差异的关键质量属性要素到底有哪些？FDA发布的资料中给出了一些关键的信息供我们参考。
1.制剂的pH
原研Zovirax和仿制产品之间的pH值存在较大的差异，可以判断出pH是体现本品制剂性能差异的一个关键质量属性。另外我们还发现
（1）不同pH的制剂在猪皮肤和人尸体皮肤上的渗透性是不同的，这与活性成分在不同pH下的解离状态有关。
（2）阿昔洛韦在猪皮肤和人尸体皮肤上的渗透性整体趋势是一致的，仅在渗透程度上存在细微差别，推断可以使用猪皮肤来替代人尸体皮肤进行体外渗透研究。
测定pH时的注意事项
● 每次测量之间应交替使用pH 4和10的标准缓冲液。
● 如果是油包水型（o/w）乳膏，请使用表面积最小的探针以重现读数。
● 要测定从乳膏中分离出的水相的pH值。
2.溶解/未溶解药物的比例
阿昔洛韦在制剂中溶解部分和不溶解部分的比例，这是一个影响外用制剂中活性成分渗透吸收的关键因素。通过对阿昔洛韦乳膏在22℃条件下高速离心（55000rpm）4h，测定在水相和半固体制剂中残留的阿昔洛韦含量。
原研Zovirax和仿制产品在乳膏中溶解和未溶解部分的比例相似，但溶解在水相中的含量却存在较大差异，提示在制剂的微观上存在差异。
3.晶型
原研Zovirax和仿制产品中的晶型具有差异性，因而造成制剂在性能上的差异也就不足为奇。
4.粒径
原研Zovirax和仿制产品在乳膏中API的粒径也同样具有明显的差异性。
5.水活度
水活度是表示产品中存在的以及类似的纯水的量的指标。样品中存在的水的能量决定了样品中的水能不能转移到气相，所以，样品上的蒸汽压就与水活度直接相关。水活度定义为在相同温度下，产品的蒸汽压(p) 与纯水的蒸汽压(p0) 的比值。
水活度与外用制剂中水分散失有关，这与外用制剂的微观结构相关联。下图可见原研Zovirax和仿制产品之间的水活度（aw）具有明显的差异性。
6.流变学
流变学特征反应的是局部外用制剂的潜在性能。外用制剂不同于口服固体制和注射剂那样在使用过程中对于制剂的性能不会发生影响，而仅是在药物到达作用部位后才开始发挥制剂的性能。但局部外用制剂与其不同，从外用制剂从包装容器中被挤出的那一刻开始到在皮肤上涂抹均匀的过程中，外用制剂的内部结构和性能都在发生着微观的变化。而正是这种看不见的微观变化最终对于制剂中活性成分的透皮吸收产生着影响，也正是这种微观动态变化与药物疗效间的关系，才使得局部外用制剂被列为复杂制剂的原因之一。
代表流变学特征之一的是流体的剪切应力与剪切速率关系的曲线，曲线的斜率为黏度。不同的剪切速率可以模拟外用制剂不用应用阶段的特征，可以通过公式换算出不同的剪切速率的粘度，而制剂的粘度与渗透速率有关系的。
20S-1：相当于最初使用阶段，即将乳膏从包装中挤出时的剪切速率；
3300S-1：相当于将乳膏涂抹在皮肤表面时的剪切速率；
0.0025S-1：相当于乳膏在静态下或者在薄膜上被动扩散时的剪切速率。
从图中可以看出处方相同的英国和奥地利上市的Zovirax具有相似的触变性特征（下图左）和线性粘弹性特征（下图右），均与美国上市Zovirax具有较大的差异，提示可能与处方中单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯两种辅料成分有较大关系。同样原研Zovirax与奥地利上市的两个仿制产品的流变性差异也很大，这与其中的处方组成（Q1）和用量（Q2），以及生产工艺均具有较紧密的联系。
通过原研和仿制的阿昔洛韦乳膏的对比解析可以看出，外用制剂的微观结构特征是体现制剂质量和性能的核心要素，而微观结构特征与制剂的处方组成和型号、用量、制剂工艺流程和工艺参数、甚至包装容器体积相关联。目前仍需不断开发和验证表征局部外用制剂微观结构特征的技术手段，从而在仿制开发过程中，更全面的保障局部外用制剂仿制药与原研产品在质量和性能一致性。
注：本文数据来源于FDA发布的《Characterizing the Critical Quality Attributes and In Vitro Bioavailability of Acyclovir and Metronidazole Topical Products》，结合我公司已有局部外用制剂一致性评价开发经验进行分析讨论，仅用于技术交流用。
安徽万邦医药科技股份有限公司建有完备的皮肤外用制剂开发平台，研发设备齐全，拥有真空乳化搅拌机、胶体磨、均质机、透皮扩散试验仪、偏光显微镜、粘度计、扫描电镜、液质联用仪（LC/MS/MS）等制剂开发和精密检验设备，同时具备健全的研发质量管理体系。2018年7月CDE发布《新注册分类下皮肤科仿制药的技术评价要求（征求意见稿）》后，已拥有3个外用制剂一致性评价项目的开发经验，3个外用制剂新仿制项目的开发经验。诚挚欢迎有外用制剂开发需求的企业伙伴们前来洽谈交流。
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