质子泵抑制剂（PPI）的主要缺点如下：（i）它们是酸不稳定的，一般需要制备成肠溶制剂，显著影响其胃排空速率，这也同时解释了药理作用时间为什么有时候会发生显著的不同；（ii）药代动力学存在个体差异，因为这些药物主要由肝药物代谢酶CYP2C19代谢，其显示遗传多态性; （iii）对酸分泌的抑制效应不能持续24小时，因此，PPI不能充分抑制夜间酸分泌;（iv）这些药物具有缓慢的起效作用，通常在五天的最大效应是明显的。如果这些问题得到解决，未满足的医疗需求将会减少，满足这些需求的药物将被期望作为与胃酸相关疾病的新治疗选择。研究发现，钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的发展有希望和作为最佳的解决方案。
P-CAB具有通过抑制H+，K+ -ATP酶但与PPI起作用的不同机制。PPI通过与酶形成共价键而不可逆地抑制H+，K+ -ATP酶，而P-CAB通过与酶管腔上K+结合位点上的K+离子竞争而可逆地抑制H+，K+ -ATP酶，见图1。
自20世纪80年代以来，一些制药公司试图开发P-CAB，但是由于它们的功效和肝毒性[1-2]，通过探索性研究，发现“最终的酸抑制剂”克服PPI的局限性，同时消除了以前开发的P-CAB表现出的不足的效率和潜在的肝毒性。
为了发现一种新的酸抑制剂，研究者自2003年以来采用高通量筛选（HTS）方法评价了560 000种化合物，成功鉴定了吡咯衍生物弱H+，K+-ATP酶抑制活性，但在酸性条件下具有良好的化学稳定性。该吡咯衍生物表征为相对碱性的结构;磺酰基位于1-位，在5-位的芳环和乙基-氨基-甲基官能团位于吡咯环的3-位。此外，它具有低分子量和结构变化范围大的优点，而其化学结构是独特的，并且对于酸抑制剂是前所未有的。研究者将命中化合物1作为后续研究对象，并命名为HTS Hit Compound 1，具体结构见图2。
图2 HTS hit compound 1和其它报道的P-CAB化学结构
研究者评估了命中化合物的潜力，对吡咯衍生物进行了合成研究，并评估了构效关系（SAR）（见图3）（表1）[3]。首先，合成化合物2以证明吡咯环5位上的碱性SAR（必需的亚结构），使得化合物活性得以维持。接下来，当3-位上的N-乙基氨基甲基变为N-甲基氨基甲基时，其活性在体外增加超过十倍。另外，化合物3（1mg▪kg-1，静脉内）在大鼠中抑制66％的酸分泌。与Na+，K+-ATP酶相比，它还显示出对H+，K+-ATP酶的高选择性。此外，动力学研究表明H+，K+-ATP酶相对于K+的竞争性抑制，表明该化合物是P-CAB。因此，随着其对酶的活性增加导致显著的酸分泌抑制，以及高的酶选择性，化合物可能是作为P-CAB的一款有期望的酸抑制的良好候选物。
图3 HTS hit compound 1 的效力改善
表1 HTS hit compound 的SAR研究过程
此后，选择化合物3作为先导化合物（lead 1），并综合研究其SAR。因此，N-甲基氨基甲基在3位（R3部分）表现出特别有效的抑制活性，在1位（X和R1部分）有利于与磺酰基直接连接的芳香环，直接连接的芳环在5位（R5部分）是理想的。此外，当引入2位（R2部分）和4位（R4部分）的取代基时，活性没有显著改善（见图3）。
在SAR过程中，也具有良好的物理化学性质和人体代谢稳定性的化合物4（1mg▪kg-1），显示比兰索拉唑（90％抑制）更强的酸抑制作用（95％抑制）。尽管化合物4显示具有几种不期望的ADME-Tox性质，例如细胞毒性，hERG抑制和升高的磷脂病（PLS）风险，但它仍被作为一种潜在的先导化合物。
由于新的候选化合物的优化方向不够直接和明确，基于化合物（lead 2）先导优化一直在持续进行。ADME-Tox数据的检查通常不对较低活性的化合物进行。发现实际测量的log D值和体外细胞毒性数据之间具有相对清楚的相关性。此外，还观察到测量的log D值和hERG抑制之间的轻微相关性，具体见图4。
图4 吡咯衍生物的测定log D值和体外毒性数据之间的相关性
基于这些发现，研究者能够形成一种假设，即通过显著降低其logD值，可以显著改善吡咯化合物的ADME-Tox分布。但存在两个重大问题。一个问题是合成方法不可能引入极性基团进入吡咯环的1-位，主要由于其较低的化学反应性。另一个问题是低log D化合物的体内活性显著降低。开发一种使用15-冠-5作为添加剂的新合成方法解决了前述问题，从而可以在吡咯环的1位引入各种极性基团。研究者尝试使用结构和体内有效性/体外毒性数据之间的关系解决后一问题，即集中在吡咯环1位上的极性基团的位置，然后用吡咯环的5位。最终确定了3-吡啶基作为最佳取代基之一，大大降低了log D值[4]。
富马酸伏诺拉生（TAK-438）作为候选药物的结构
新设计的化合物，并计算配体亲脂性效率（LLE = pIC50-logD）值作为药物相似性的指标，具体见表2。
图5 通过优化选择化合物6（TAK-438，富马酸伏诺拉生）
表2从lead compound 4优化吡咯衍生物
作为评价各种合成化合物的结果，将3-吡啶基引入R1部分得到化合物5（见图5），其显示0.73的低log D值。它还大大降低了细胞毒性和磷脂沉积的风险，而没有显著降低体内效率。另外，其中将2-F-Ph基团引入R5部分的化合物6产生较低的log D值为0.39，同时保持强的H+，K+-ATP酶抑制活性。此外，它在大鼠中显示出强的效力，并在狗中显示出显著的口服活性。化合物6的配体亲脂性效率LLE评价值较高，其值为7.3，并且hERG抑制的风险也大大降低。因此，该化合物适当地减小了体外ADME-Tox特征的关注。
作为对比，具有不同位置的F原子的化合物7和8显示比化合物5更高的logD值。然而，这些化合物在其效率和ADME-Tox性质方面略显不足。
因此，研究者选择化合物6（TAK-438，富马酸伏诺拉生）作为开发的候选化合物（见图5）。
在后续的试验中，TAK-438不仅在临床前研究中，同样也在临床试验中成功的取得了期望的结果。在临床研究中，TAK-438具有良好的安全性和良好的耐受性。
1、本文主要参考János Fischer and Wayne E.Childers所撰写的书籍Successful Drug Discovery Volume 2中的第10部分Discovery of Vonoprazan Fumarate (TAK-438) as a Novel, Potent and Long-Lasting Potassium-Competitive Acid Blocker。
2、该文章仅代表笔者个人对于新药开发的一些想法和理解；欢迎各位老师批评指正。
1.Parsons, M.E. and Keeling D.J. (2005) Novel approaches to the pharmacological blockade of gastric acid secretion. Exp. Opin. Investig. Drugs, 14, 411–421.
2.Kahrilas, P.J., Dent, J. and Lauritsen, K.(2007) A randomized, comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole for healing of refluxl esophagitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol.,5, 1385–1391.
3.Nishida, H., Hasuoka, A., Arikawa, Y. et al. (2012) Discovery, synthesis, and biological evaluation of novel pyrrole derivatives as highly selective potassium-competitive acid blockers. Bioorg. Med. Chem., 20, 3925–3938.
4.Arikawa, Y., Nishida, H., Kurasawa, O. et al. (2012) Discovery of a novel pyrrole derivative 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine fumarate (TAK-438) as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). J. Med. Chem., 55, 4446–4456.
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