FDA最新BE指导原则解读！八大变化！

今年2月24日进行的FDA2022年度小企业与行业援助工作组（CDER Small Business and Industry Assistance）举办了关于最新以药动学参数为终点的BE试验指导原则的网络讲座，讲座讨论了《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》2021年8月版本相比于2013年版本有哪些重大变化，同时也回答了一些关键的问题。

本次指南细节方面一共有8个重大变化：

1. 更新并阐明了关于RLD和RS的相关内容：指南明确了BE研究中，申请人应比较受试制剂与橙皮书中指定的RLD的全身暴露数据；而RS则是FDA选择的特定品种，申请人必须在体内BE试验中使用此RS作为参比制剂。RS一般来说都是RLD，但如果RLD退市，则FDA可能会选择其他仿制药产品作为RS。

2. 扩展了有关性别和年龄在内的研究人群的相关内容：如果产品适用于两种性别，则申请人应该在研究中囊括相似比例的两种性别人群，或者提供足够的证据以支持仅使用一种人群的合理性。如果产品仅用于一种性别，则申请人应仅囊括对应的性别人群。女性受试者应不处于妊娠或哺乳期，如果必要则应进行避孕。FDA注意到在世界的某些区域，倾向于使用单一人群，为使得全球BE试验一致，FDA特意强调相似比例的两种性别这一条。对于年龄，如果产品主要用于老年患者中，则申请人应尽可能多的囊括60岁以上受试者，或提供足够的证据以支持为什么没有囊括60岁以上受试者。对于主要适用于儿童患者的产品，一般来说成人BE数据可以支持儿童数据。但是，如果产品主要适用于6岁以下儿童，申请人必须提供足够的证据以支持成人数据与儿童数据的关联性。FDA建议申请人提供有关辅料是否在儿童患者中具有合理性的相关信息。

3. 修改了如何评价调释制剂不同规格之间一致性的内容：新版指南调整了调释制剂不同规格间一致性的说明，要求满足如下几个条件：参比制剂（RLD）不同规格之间是否具有一致的生物利用度以及相似的溶出行为，受试制剂不同规格之间是否具有一致的释药机制，受试制剂不同规格件的辅料是否在种类上一致且在用量上是否有足够的证据支持可以获得相同的释药机制（可以等比例或不等比例），受试制剂不同规格之间的溶出行为在至少三个介质中是否相似。FDA建议申请人获得参比和受试制剂所有规格的所有溶出数据，以支持证据的完整性。

4. 新增了对依赖全身暴露BE评价的新剂型的描述：在指南第IV部分，新增了对口崩片、舌下片和透皮制剂的BE描述。指南给出了对口崩片和舌下片如何给药的相关描述，对于口崩片，给药方法应参考RLD的说明书，如果说明书中说明了可以用水送服或不用水送服均可，则BE试验中不应给水。

5. 新增了关于鼻饲管或胃管给药的相关描述：FDA指出，如果参比制剂说明书中提到可以进行饲管给药，则应开展体外测试评价经饲管给药的表现一致性。同时也应参考FDA指南《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》。

6. 新增了关于如何处理离群值的描述：在指南附录A中，FDA指出不应仅因为数据离群而剔除该受试者数据，除非有证据表明该受试者违背方案。同时，重新给药研究无法作为移除离群值的证据。所有产生的数据均应该被提交。

7. 新增了关于高变异和窄治疗窗药物的相关描述：FDA将高变异和窄治疗窗药物的一般试验设计以及统计方法新增在本指南附录B和C部分，提供了参照用的SAS代码。

8. 去除了口服局部作用药物的相关部分：FDA强调本指南适用于全身作用的药物。虽然这部分被移除，但指南仍然包括了对口服局部作用药物的相关建议。指南提到，对于这类药物，可能可以使用PK终点的BE试验（比如作用于消化道），同时不排除使用以临床终点，PD终点或体外研究的BE试验。FDA提到，未来可能会推出新的有关口服局部作用药物的独立指南。

在本讲座中，FDA回答了一些常见的问题：

1. 复杂制剂的BE，只要试验以PK为终点，则可以参照本指导原则进行研究。同时，对于复杂制剂来说，可能需要提供额外的数据以支持等效性，尤其是局部作用的情况下。

2. 对非吸烟者的定义，FDA指出最好的情况是纳入从来没有吸烟的受试者，同时对于曾经是吸烟者，但至少戒烟一年以上的受试者也可能可以接受。这一问题在药物代谢通过CYP1A1，CYP1A2和CYP2E1等代谢酶代谢的情况下应着重考虑。

3. FDA对于如何比较Tmax提出，一般情况下，Tmax不需要进行统计学的比较。但是，如果治疗起效时间在临床上具有重要意义，那么FDA可能会对Tmax进行考察，同时会对部分AUC或称pAUC进行考察（与AUC截取不同，一般用于具有不同释药速率的调释制剂）。

4. 关于样本保存时间，FDA指出应参考2004年的《Handling and Retention of BA and BE testing Samples》以及21 CFR 320.63，同时对于参比和受试制剂保存的数量则应参考21 CFR 320.38。指南中提到，样本应至少保存5年的时间。

另外，在讲座的讨论阶段，FDA指出，虽然性别差异本身不会对BE的结果造成影响，但是如果将其与处方制剂的差异以及其他在吸收层面的差异性结合起来，可能导致BE结果不同性别中不一致，这些差异可能包括pH值，液体容量，转运时间等等。相似的，这一考虑也适用于纳入老年受试者的试验。对于成人BE结果外推指6岁以下儿童的情况，如上面说的，FDA要求申请人提交合理性论证。FDA指出，可以通过对临床相关的溶出以及其他相关数据进行建模，包括PKPB建模，可以作为论证合理性的关键性证据。同时，FDA将会对辅料在适宜人群，如幼儿中的短期以及长期安全性进行评估，从而排除是否可能存在“有毒”辅料在6岁以下儿童蓄积的可能性。

总的来看，FDA在新的指南中进一步明确了：你可以不做，但是必须提供证据支持你的决定。FDA进一步强调了年龄和性别在受试者筛选时的重要性，确保能在最大程度上证明参比和受试制剂在适宜人群中的等效性。相比于国内的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，FDA最新版指南还是有比较大的不同，尤其是在调释制剂不同规格间一致性的规定上面。另外，在受试者性别上面，国内指导原则认为应纳入“适当”的性别比例，而FDA的指南则认为应纳入“相似”的性别比例。对于这种差异性，国内行业仍应紧扣CDE的指导原则，并准备应对未来可能的细则变更。

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