BOIN设计-全新临床试验I期设计方案

目前我国新药研发当中，I期临床试验多使用传统3+3设计，其特点是设计方便，操作便捷，但是其目标毒性率φ被限定为33.3%（3+3当中按三分之一受试者出现毒性进行决策），显然并不是所有的药物的φ都是33.3%。所以，我国常用的3+3设计已经不足以满足新药研发的需求。同时国际上早已出现了诸如CRM，键盘，mTPI设计以及今天我们要说的BOIN设计等多种多样的新型临床设计，我国亟需引入更好更安全更快捷的设计方法，加速我国新药研发进程[1]。

相比于3+3设计，BOIN试验能将更多的受试者纳入MTD组中，可以对MTD的预测更加精准。另一方面BOIN设计不像3+3一样，每次仅入组3名受试者，入组人数更加灵活。总的来说，BOIN设计在统计学上更加精确，更有说服力。

本期文章将从以下几点来为大家介绍BOIN设计：

• BOIN设计背景

• BOIN设计理论 

• BOIN设计实例

什么是BOIN设计，听安徽万邦小编慢慢道来：

BOIN（Bayesian optimal interval design）或称贝叶斯最优区间设计是由美国安德森癌症中心的袁鹰教授在2015年提出的一种全新临床I期试验设计方案。其特点是操作和3+3一样便捷，性能和CRM一样优秀[2]。3+3设计快捷方便，但限制大，对MTD的估计准确度不足；同时CRM虽然准确度高，但需要提前预测骨架概率，骨架概率的预测准确度决定了CRM的预测准确度，整体操作繁杂。

BOIN不需要提前计算后验分布，而只需要比较实际毒性概率与既定目标毒性概率，从而进行决策[3]。国外已有许多通过BOIN设计开展I期试验的例子（如Pralsetinib、Zotiraciclib和ASP1650）。BOIN设计有许多不同的变体，本文将基于最普通的BOIN设计介绍，即应用于单药，无既有数据，毒性发生快的药物确定MTD。

对于BOIN试验的设计来说，我们一般需要决定以下几个参数：剂量组数目（J），预定目标毒性概率（φ），判断界值（λe，λd）。

BOIN的具体操作如下所示[4]：

第一队列受试者入组最低剂量组（基于动物研究转换）或者推荐剂量组；

计算当前剂量组毒性率（pj，j=1,2,3…J）；

• 如果pj≤λe，则剂量提升；

• 如果pj≥λd，则剂量下降；

• 如果λe≤pj≤λd，则维持剂量再次入组受试者；

重复第二步骤，直到达到最大样本量（N）或达到某组预设的最大样本量（nj）；

计算每组剂量毒性概率，选择与预定目标毒性概率（φ）最接近的组别，本组剂量即为MTD。

为了保护受试者，还需要设定剔除规则，一般为：Pr>0.95（真毒性概率>目标毒性概率的概率>0.95）且当前剂量组人数>3时，则剔除本剂量及更高所有剂量。从而确保受试者不会过多暴露于大于MTD的剂量下[1]。

我们可以发现，在这样的一个流程下，BOIN设计可以尽可能的让受试者进入MTD组，并且避免受试者暴露于大于MTD的剂量，从而更加精确的确定MTD下的安全性。

具体如何计算判断界值涉及到统计学内容。

这里仅给出速查表共大家参考：

举个例子，假设某试验预定目标毒性概率为0.40，每队列3人，则可有流程图：

按照流程图进行决策，临床操作更加方便，我们只需要计算剂量组DLT率，与流程图规定上下限进行比较，即可决策是否提升，降低还是保持当前剂量。

Zortiraciclib是一个利用BOIN试验进行Phase I 剂量爬坡的例子。本试验中研究目的是在复发间变型星形细胞瘤和胶质细胞瘤患者中开展与固定剂量替莫唑胺（TMZ）联合使用的Zortiraciclib剂量爬坡试验，以确定其安全性及MTD。此试验中分为两臂，分别对应不同的TMZ给药方案，即密集给药（dd）或节拍器给药（mn）（7天连续服药+7天停止服药或每日服药）。我们来看看方案中怎么描述的：

1. 为什么用BOIN设计？

BOIN设计与CRM的在确定MTD时的表现类似，但有更低的几率将患者分配到亚治疗剂量组或毒性剂量组中（即更好的患者伦理）

2. BOIN试验初始参数是什么？

根据临床试验方案，目标毒性概率（φ）被设定为0.35，且最大受试人数限定为24例，每队列3例患者，剂量组数目（J）设置为4个（150mg、200mg、250mg、300mg）。初始剂量选择为200mg每天（在第1/12/15/26天）Zortiraciclib口服。参考上方提供的判断界值速查表可以知道，在目标毒性概率为0.35的情况下，判断界值为(0.276, 0.419)。

初始剂量的选择基于前期Zortiraciclib与卡非佐米（Carfilzomib）联用时测算的MTD（250mg）和给药方案（第1/4/8/11/15/18天），考虑到与TMZ联用时不良反应可能更高，故略微降低初始剂量并且调整了给药方案，在TMZ大剂量组（7天服药7天停药）中，Zortiraciclib在TMZ开始服药前三天首次给药，这一给药方案，减少了TMZ和Zortiraciclib同时用药的风险。

3. BOIN试验剂量爬升降低规则

患者从剂量水平0，即初始剂量开始入组，基于BOIN设计的判断界值，可有如下规则表

其中当达到剔除（elimination）条件时，则：1.终止本剂量组；2.终止所有更高的剂量组；3.降低现有剂量水平至次级剂量。

和我们上面给出的流程图一样，如果三种条件都没触发的话，则当前剂量重新入组一个队列的受试者。

如果最低剂量（在本试验中为剂量水平-1）触发降低剂量条件，则重新入组一个队列的受试者，直到达到剔除条件，终止试验。同时如果最高剂量（在本试验中为剂量水平2）触发提高剂量条件，则重新入组。

本试验终止条件有两条，即：1.某剂量水平入组人数达到12人；2.整个试验人数达到24人。试验终止即可选择MTD。

结束试验后，即可通过保序回归计算观察毒性概率[5]，选择与目标毒性概率0.35最接近的剂量水平确定为MTD。本试验第二部分即为MTD的剂量扩张试验。值得注意的是，本试验还包括Phase II的研究部分，同样使用了贝叶斯试验设计来控制DLT。

同时，本试验通过对不同假设场景的模拟来预测BOIN设计在不同“真实毒性概率”下的评价指标。可以借此模拟入组MTD的人数，试验总例数，试验提早终止的概率，以及不同剂量水平的MTD选择概率，见下图：

结合上面的例子我们可以得出，BOIN设计已在国外创新药临床试验中被逐渐开始使用，其对MTD预测更加准确（相比于3+3），但其操作更加简介（相比于CRM）。换句话说，就是性价比高。我认为，我国新药临床试验也应积极吸纳国外优秀设计方法，加速我国新药临床试验进程。

1. 沈庆, et al., 基于贝叶斯最优区间设计确定药物最大耐受剂量. 中国新药与临床杂志, 2019. 38(09): p. 533-536.

2. 仲子航, et al., 一种新型Ⅰ期临床试验的模型辅助设计方法——贝叶斯最优区间(BOIN)设计. 中国临床药理学与治疗学, 2020. 25(06): p. 640-648.

3. 刘晋, et al., 国外创新药Ⅰ期临床试验剂量探索设计方法及其对我国的启示. 中国新药杂志, 2020. 29(15): p. 1746-1751.

4. Yuan, Y., et al., Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well, -Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2016. 22(17): p. 4291-4301.

5. Liu, S. and Y. Yuan, Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015. 64(3): p. 507-523.

下期预告：介绍如何使用BOIN suite（web端和桌面端）以及R语言设计BOIN试验

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